阿尔茨海默病（AD），俗称老年痴呆，一旦患病，人的记忆力、认知力、思维判断力等等都会逐渐失去。患者自己的生活面目全非，还会拖累家人，同样饱受着“爱不得，恨不得”的痛苦。现在全球只有5款药物，临床获益也不明显，迫切需要有效药物横空出世。

然而，AD的发病机制尚不明晰，药物研发更是阻碍重重。对此，学者们另辟蹊径，尝试老药新用来解燃眉之急。2020年8月，美国学者发表在《Alzheimers Res Ther》的一项研究，对已经进行中的老药新用于AD的I期、II期和III期研究，进行了汇总。

AD新药研发困难重重 老药新用或是一种巧办法

目前，AD日益流行，学术机构和生物制药公司一直在努力寻找能对抗AD的新药：识别新的化学分子，优化它们，并开展临床研究以探究它们的效果。

然而，自2003年以来，临床研究纷纷败北，美国食品和药物管理局（FDA）尚未批准任何新的AD药物，且新药研发既耗时又昂贵。

学者们另辟蹊径——老药新用，试图在已获批的用于非AD相关适应症的药物中寻找潜在AD治疗药物。当然，老药成千上万，寻找潜在AD治疗药物不是盲目的大海捞针，当然要从能通过靶向或靶外机制影响AD生物学的药物中寻找。

这种老药新用策略，曾在其他疾病中获得过成功。对于AD，许多FDA已批准药物在体外、动物、流行病学和观察性研究中都提示可能有效。由于这些药物的安全性和药代动力学特征都已明确，制剂、剂量和制造过程已经完备，因此可加速药物研发过程。

58种老药新用于AD正开展临床研究

发表在《Alzheimers Res Ther》的该研究中，研究者对截至2020年2月27日在ClinicalTrials.gov上注册的用已有非AD药物治疗AD的I期、II期和III期研究，进行了汇总分析。

鉴别出53项临床研究，涉及58种FDA已批准药物。试验中78%的药物推测有改变病情的作用机制。

被赋予抗击AD这一新使命的老药，20%为血液系统肿瘤药物，18%为心血管系统治疗药物，14%为抗精神病药物，12%为糖尿病治疗药物，10%为神经系统药物，其余的26%为其他疾病药物。

这些项目中使用的知识产权战略包括：使用相同的药物但更改剂量、给药途径或剂型。大多“老药新用”研究得到的是学术性医学中心的支持，而非生物制药公司赞助。

研究者还将该结果与欧洲研究注册进行了比较，发现与ClinicalTrials.gov相似。

因此，老药新用是AD药物研发的一种常见方法，占当前AD药物研发线的39%。许多疾病领域的药物为AD的潜在候选药物。大多数重新利用的药物都有仿制药，并且已采用各种知识产权策略来提高其经济价值。

老药新用巧是巧 但一些关键研发步骤仍不能省略

药物重新利用为缩短AD候选药物的研发周期，提供了机会。临床前和1期临床阶段通常考察药代动力学特性和毒性，而这些老药早已被广泛评估。由于这两个原因，超过一半研发失败的药物，通过重新利用可避开这些挑战。

FDA已批准药物已经进行了人体试验，其安全性、有效性和不良事件都是已知的。既往研究的结果，可能足以保证绕过临床前研究的早期临床研究阶段不会出大差错。因此，不必考虑药物研发项目这些阶段的经济和时间成本，是其优势所在。研发一款新药的总成本可能高达57亿美元，其中临床前研究需要16.6亿美元，I期需要11.9亿美元。与研发新化学成分的成本相比，老药新用研发总成本可降低50%。

上述研究提示，在研的新用于AD的老药多来自与血液系统肿瘤药物（酪氨酸激酶抑制剂）、心血管药物（如血管紧张素II受体拮抗剂、ACEI）、神经系统药物（抗惊厥药）、糖尿病药物等。这表明，这些药物所针对的关键病理学改变与AD的潜在生病理机制存在一定相关性。因此，从这些药物下手，无疑是捷径之一。

但是，也不能过度乐观。首先，这些药物获批的原始人群与AD人群有明显差异，再研发时还需要改变剂量，难保不会出现不同的不良事件，因此，在对这些药物重新利用进行有关AD的研发时，临床研究中的一些关键步骤仍不能省略。再者，由于这些药物有大量仿制药，在知识产权上没有限制，可能导致生物制药公司没有开展研究的热情。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Alzheimers Res Ther. 2020 Aug 17;12(1):98.
Repurposed agents in the Alzheimer's disease drug development pipeline
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32807237/