同型半胱氨酸水平升高与凝血和血小板活性增加相关，并可能调节抗血小板治疗的反应。

2024年2月，中国学者发表在《CMAJ》的CHANCE-2试验的事后分析，考察了同型半胱氨酸水平对替格瑞洛vs氯吡格雷对复发卒中风险的差异影响。

同型半胱氨酸水平能否改变不同双重抗血小板治疗预防卒中的获益 有待探究

轻度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）是常见疾病，随后致残性卒中的发生率较高。多项试验表明，在卒中的二级预防中，氯吡格雷-阿司匹林（ASA）或替格瑞洛ASA双重抗血小板治疗有获益。然而，尽管进行了抗血小板治疗，但在首次事件发生后3个月内再次卒中的风险仍约为5%～10%，这可能是由于患者对不同抗血小板治疗的反应不同，相当一部分患者表现出抗血小板作用减弱或缺失。因此，对这些患者的早期识别和临床管理非常重要。

同型半胱氨酸是蛋氨酸降解的代谢产物，其水平与动脉粥样硬化的进展相关。同型半胱氨酸水平升高会导致凝血、组织因子表达、纤维蛋白溶解和内皮功能的变化，还会损害血小板功能，从而增加首次和复发卒中的风险。此外，同型半胱氨酸水平升高可增强类二十烷的代谢，促进血小板血栓素的过量产生，导致血小板粘附增加和血小板抑制不足。

在接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者中进行的几项试验中，对同型半胱氨酸水平可以调节双重抗血小板药物治疗患者的血小板反应性的假设进行了测试，结果迥异。关于同型半胱氨酸水平能否改变不同的双重抗血小板治疗在预防卒中方面的获益，知之甚少。

替格瑞洛ASA对同型半胱氨酸水平升高的患者获益超过氯吡格雷ASA

发表在《CMAJ》的本研究，旨在考察携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻度卒中或TIA患者中，同型半胱氨酸水平对替格瑞洛ASA vs氯吡格雷ASA的疗效和安全性的影响。

对CHANCE-2试验进行事后分析。参与者被随机分配至接受替格瑞洛ASA或氯吡格雷ASA治疗。根据中位水平将参与者分为同型半胱氨酸水平升高组和未升高组。主要疗效结局为随访90天内复发卒中。主要安全性结局为90天内严重或中度出血。

共有2740名参与者被随机分配至接受替格瑞洛ASA治疗，2700名参与者接受氯吡格雷ASA治疗。在同型半胱氨酸水平升高的参与者中，使用替格瑞洛ASA与复发卒中风险降低相关（74[5.3%] vs 119[8.5%]；风险比[HR]0.60，95%置信区间[CI]0.45～0.81），但在同型半胱氨酸水平未升高的参与者中并非如此（86[6.4%] vs 87[6.7%]；HR 0.97，95% CI 0.71～1.32；交互作用p=0.04）。

当作为一个连续变量进行分析时，替格瑞洛ASA对复发卒中的获益随着同型半胱氨酸水平的增加而增加（交互作用p=0.04）。对于严重或中度出血，同型半胱氨酸水平与治疗之间未观察到显著的交互作用（交互作用p=0.7）。同型半胱氨酸水平与女性复发卒中的治疗之间存在显著的交互作用（交互作用p=0.04），但男性没有。

在一项涉及轻度缺血性卒中或TIA患者的随机对照试验的二次分析中，与氯吡格雷ASA相比，替格瑞洛ASA对同型半胱氨酸水平升高的患者，尤其是女性患者有更大获益。

研究结果有待复制

这项事后分析发现，两种治疗在同型半胱氨酸水平未升高的患者中无差异。研究结果表明，同型半胱氨酸可能是指导双重抗血小板策略的潜在生物标志物，但这些结果应该在影响实践之前由其他研究进行复制。

研究表明，同型半胱氨酸在体内和体外都是血小板反应性的强增强剂，可能通过促进因子V的激活、抑制血栓调节蛋白和蛋白C、干扰凝血的正常平衡、钝化内皮功能、增强氧化应激、诱导炎症、增强凝血酶活化的血小板与胶原和纤维蛋白原的粘附，并促进血小板血栓素的产生。然而，接受抗血小板治疗的患者的同型半胱氨酸水平对血小板反应性的影响的研究，结果不一致。一项随机多中心研究表明，在接受冠状动脉造影的冠状动脉疾病患者中，同型半胱氨酸升高是ASA次优反应的独立预测因素。

Novara动脉粥样硬化研究组也报告了类似的结果。然而，另一项研究报告，在接受替格瑞洛ASA或腺苷-二磷酸拮抗剂（主要是氯吡格雷）治疗的患者中，同型半胱氨酸水平不会显著影响治疗中血小板反应率。这些研究未通过测试同型半胱氨酸水平与抗血小板治疗之间的交互作用来阐述同型半胱氨酸在改变抗血小板治疗反应中的可能作用，也没有研究过卒中患者。

总之，本研究结果应在其他研究中予以证实。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：本研究为Chance-2研究的事后分析，CHANCE-2研究仅纳入携带CYP2C19失活等位基因的患者，因此本研究结果无法外推到所有接受双抗治疗的患者。）

参考资料：
CMAJ. 2024 Feb 11;196(5):E149-E156.
Differential effect of ticagrelor versus clopidogrel by homocysteine levels on risk of recurrent stroke: a post hoc analysis of the CHANCE-2 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38346785/