类风湿性关节炎的疼痛和疲劳的症状，非常顽固，有的对治疗应答不足，有的即便治疗应答但患者自我感觉不良好，症状持续存在，当真是块难啃的硬骨头。

2022年6月，美国学者发表在《Arthritis Res Ther》的对SELECT-CHOICE研究的事后分析，在对生物制剂改变病情类抗风湿药物（bDMARD）应答不足的类风湿关节炎患者中，评估了乌帕替尼与阿巴西普对患者报告结局的影响。

类风湿性关节炎的症状负担异常顽固 即便炎症消退患者仍会疼痛乏力

类风湿性关节炎患者常出现疼痛、疲劳和身体功能受损，影响健康相关生活质量（HRQOL）以及工作和参与日常活动的能力。缓解疼痛是患者治疗的重要目的，也是寻求医疗照护的主要原因。

症状负担可导致患者的日常工作和社交活动受限，进而显著影响财务状况和社会幸福感。由于HRQOL负担沉重，建议患者和医生共同进行治疗决策。

指南建议，将甲氨蝶呤等传统合成改变病情类抗风湿药物（csDMARD）作为一线治疗，将阿巴西普、抗TNF抑制剂或Janus激酶（JAK）抑制剂等bDMARD作为二线治疗。不幸的是，高达43%的患者对csDMARD一线治疗没有应答，2/3接受bDMARD的患者在治疗1年后应答不足（bDMARD-IR）。因此，这一人群难以得到充分治疗，导致医疗资源利用率显著提高；bDMARD-IR患者的住院时间、入院和急诊就诊率是对bDMARD治疗应答患者的7倍。

医疗服务提供者和患者对疾病的感知存在鸿沟，尤其是有些患者尽管炎症得到控制，但仍持续疼痛，或者尽管病情缓解，但仍持续疲劳。想要从类风湿关节炎患者的角度充分了解疾病负担和治疗获益，重要的是将患者报告结局作为临床研究和治疗效果评估的一部分。

均能改善患者报告结局的乌帕替尼与阿巴西普 尚未一决高下

口服JAK抑制剂乌帕替尼对患者报告结局有临床意义的改善，包括疼痛、疲劳和身体功能这些关键领域。乌帕替尼单药以及与甲氨蝶呤联合使用，都观察到患者报告结局的改善。改善程度与抗TNF抑制剂阿达木单抗相当或更大。在甲氨蝶呤应答不足或不耐受的患者中，乌帕替尼可显著改善患者报告的疼痛和身体功能。

阿巴西普是类风湿关节炎患者通常处方的二线bDMARD，研究表明可改善患者报告结局，但很少有研究将阿巴西普与JAK抑制剂进行比较。需要进一步开展研究来指导治疗决策，尤其是从患者的视角。

SELECT-CHOICE事后分析：乌帕替尼优于阿巴西普

发表在《Arthritis Res Ther》该项对3期临床研究SELECT-CHOICE的事后分析，在接受背景常规治疗csDMARD的类风湿关节炎患者中，评估了乌帕替尼vs阿巴西普对患者报告结局的影响，这些类风湿关节炎患者对bDMARD应答不足或不耐受。

SELECT-CHOICE研究中的患者接受乌帕替尼（口服15 mg/d）或阿巴西普（静脉注射）。

患者报告结局包括通过视觉模拟量表（VAS）测量患者对疾病活动度的整体评估（PtGA）、患者通过VAS评估的疼痛、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）、晨僵持续时间和严重程度、36项简式健康调查（SF-36）、慢性疾病治疗功能评估-疲劳（FACIT-F），工作效率和活动损伤（WPAI）和EQ-5D 5级（EQ-5D-5L）指数得分。

基于协方差模型分析评估各量表评分从基线检查到治疗12周和24周的最小二乘均值（LSM）变化。使用卡方检验，比较患者报告结局的改善≥最小临床重要差异（MCID）的比例。

分析了612例患者的数据（乌帕替尼，n=303；阿巴西普，n=309）。平均年龄56岁，平均病程12年。基线检查时，1/3患者既往接受≥2种bDMARD，72%的患者同时服用甲氨蝶呤。

12周时，与阿巴西普组患者相比，乌帕替尼组患者在PtGA、疼痛、HAQ-DI、晨僵严重程度、EQ-5D-5L、2/4 WPAI领域、3/8 SF-36领域以及体能（PCS）得分方面有显著改善（P＜0.05）；24周时，HAQ-DI、晨僵严重程度、SF-36 PCS和身体疼痛领域以及WPAI活动损伤领域仍存在显著差异。

12周时，与阿巴西普组患者相比，乌帕替尼组更多的患者在HAQ-DI（74% vs 64%）和SF-36 PCS（79% vs 66%）和4/8领域得分的改善≥MCID（P＜0.05）。

因此，12周时，与阿巴西普治疗相比，乌帕替尼治疗在身体功能、疼痛和总体健康的关键领域得到了更大的改善，并在HAQ-DI方面得到了早期改善。

总的来说，在所有时间点，与阿巴西普治疗相比，乌帕替尼治疗的患者多数报告结局≥MCID；然而，并非所有差异都具有统计学意义。不过，这些数据强调了乌帕替尼治疗应答更快。

bDMARD应答不足人群是难啃的硬骨头 乌帕替尼或更适合

与其他生物制剂（如阿巴西普）相比，包括乌帕替尼在内的JAK抑制剂，是一类较新的类风湿关节炎治疗药物。过去20年，阿巴西普是类风湿关节炎患者普遍接受的一种药物。了解新疗法的疗效，尤其是与上市更久疗法的比较，很重要，因为近半数患者对csDMARD一线治疗应答不足，高达66%的患者对二线生物制剂应答不足。因此，这些患者可能代表了更难治疗的人群。

SELECT-CHOICE研究，在bDMARD应答不足人群中，对乌帕替尼和阿巴西普的疗效、安全性和患者报告结局进行头对头的直接比较。

主要疗效数据表明，治疗12周后，基于C反应蛋白的28个疾病活动指数评分（DAS28-CRP）自基线变化值以及在达到缓解方面，乌帕替尼优于阿巴西普；治疗24周后，与阿巴西普组相比，乌帕替尼组DAS28-CRP各组成部分自基线的变化值仍然更大，但差异无统计学意义。

作为对临床疗效结果的补充，对其他次要终点的分析表明，乌帕替尼和阿巴西普在患者报告结局方面均有改善；然而，12周时，与阿巴西普相比，乌帕替尼治疗可更为显著且有临床意义地改善患者报告结局。

在生理功能、疼痛和总体健康的关键领域，可以早期看到两种治疗的差异，乌帕替尼治疗组的HAQ-DI改善比阿巴西普组早2周。

该研究中，与阿巴西普相比，乌帕替尼组患者12周时PtGA、疼痛、HAQ-DI和FACIT-F自基线改善更显著。同样，与阿巴西普组相比，乌帕替尼组SF-36 PCS、3个SF-36领域（身体功能、身体疼痛和总体健康）和2个WPAI领域（出勤和活动障碍）表现出显著改善；12周时，乌帕替尼组和阿巴西普组的其他患者报告结局也出现类似改善。24周时，与阿巴西普相比，使用乌帕替尼治疗的患者HAQ-DI、AM僵硬程度、WPAI活动损伤领域、SF-36 PCS和身体疼痛领域得分自基线的变化值仍具有统计学意义；其他患者报告结局自基线的变化值，组间相似。

该研究还表明，与阿巴西普组相比，乌帕替尼组12周和24周时在PtGA、HAQ-DI、SF-36 PCS和SF-36身体疼痛领域达到标准值的患者更多；与阿巴西普治疗的患者相比，乌帕替尼治疗的患者24周时SF-36躯体领域的改善也显著更好。尽管24周时，这些患者报告结局实现MCID的患者比例两组差异无统计学意义，但这些数据表明，基于标准参考值，乌帕替尼治疗对这些患者报告结局的改善，可能比阿巴西普治疗的改善更为显著。

该研究中，乌帕替尼组的患者报告结局改善，与既往在csDMARD应答不足和bDMARD应答不足患者群体中乌帕替尼的改善相似。

SELECT-COMPARE（比较12周时乌帕替尼、安慰剂和阿达木单抗治疗与甲氨蝶呤背景）的数据也显示，与阿达木单抗和安慰剂相比，乌帕替尼在PtGA、疼痛、HAQ-DI、晨僵严重程度、FACIT-F、SF-36 PCS和6/8 SF-36领域得分方面有显著改善。重要的是，SELECT-COMPARE纳入对甲氨蝶呤应答不足或不耐受的患者，而本研究纳入bDMARD应答不足患者，代表了治疗困难且治疗需求未满足的更大人群。

bDMARD应答不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者，接受乌帕替尼或阿巴西普治疗，可使患者报告结局迅速改善，且具有临床意义。

总的来说，治疗12周和24周后，与阿巴西普治疗相比，乌帕替尼组的患者报告结局自基线有更大改善，尤其在身体功能、疼痛和总体健康的关键领域。虽然24周时乌帕替尼和阿巴西普组患者报告结局实现≥MCID的患者比例相似，但乌帕替尼组患者报告结局较基线在数值上改善更大，此外达到标准参考值的患者比例更高，因此表明与阿巴西普治疗相比，乌帕替尼组的患者报告结局改善可能更显著。

此外，这些数据表明，与阿巴西普治疗的患者相比，乌帕替尼组患者的治疗应答时间更快，患者报告结局在早期具有有意义的改善证明了这一点。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Arthritis Res Ther. 2022 Jun 24;24(1):155.
Patient-reported outcomes of upadacitinib versus abatacept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biologic disease-modifying antirheumatic drugs: 12- and 24-week results of a phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35751108/