2022年6月，发表在《Am J Obstet Gynecol》的本研究旨在通过对现有文献进行系统评价和荟萃分析，评估红霉素与阿奇霉素对早产胎膜早破女性的潜伏期和临床绒毛膜羊膜炎发生率的影响。

阿奇霉素或可替代红霉素治疗早产胎膜早破

早产胎膜早破是一种常见产科疾病，影响3%的孕妇，造成约1/3的早产。虽然早产胎膜早破的病理生理是多方面的，但已经确定，上行感染导致羊膜内细菌定植，为早产胎膜早破的诱发事件。多种需氧菌、厌氧细菌和支原体被认为是早产胎膜早破时宫内感染的致病微生物。

妊娠34 0/7周之前接受早产胎膜早破期待治疗时，给予广谱抗生素，可以延长破膜和分娩之间的潜伏期，防止绒毛膜羊膜炎的发生，并降低孕妇早产相关发病率。

因为抗菌谱广（包括解脲脲原体），氨苄西林、阿莫西林和红霉素方案已经用于临床。美国妇产科医师学会推荐静脉注射氨苄西林联合红霉素7天，随后口服阿莫西林和红霉素。由于生产延误，美国静脉注射红霉素短缺，治疗早产胎膜早破时常用阿奇霉素代替红霉素。目前的指南建议，在红霉素不可用或不能耐受的情况下，这是一个合适的替代选择。有了使用阿奇霉素作为潜在抗生素治疗的临床经验，且阿奇霉素易于给药（单次给药）、推测疗效相当、副作用更少，产科医生开始用阿奇霉素代替红霉素。

然而，在潜伏期长度或绒毛膜羊膜炎发生方面，红霉素与阿奇霉素的比较数据有限，且相互矛盾。一些研究表明，阿奇霉素治疗孕妇潜伏期更长，临床绒毛膜羊膜炎的发生率更低，而其他研究却显示二者的临床结局没有差异。

最新荟萃分析：阿奇霉素治疗的患者 临床绒毛膜羊膜炎的发生率较低

发表在《Am J Obstet Gynecol》的该项系统评价和荟萃分析，评估了红霉素与阿奇霉素对早产胎膜早破孕妇的潜伏期和临床绒毛膜羊膜炎发生率的影响。

对MEDLINE、Scopus、Embase、CINAHL、ClinicalTrials.gov和Cochrane中央对照试验注册自建库至2021年10月的相关文献进行检索。

纳入比较早产胎膜早破孕妇诊断时使用使用红霉素与阿奇霉素的潜伏期和临床绒毛膜羊膜炎发生率的研究。

共识别出包含1289名女性的5项研究。红霉素和阿奇霉素治疗早产胎膜早破孕妇的平均潜伏期长度相似：6.6天vs 6.7天（平均差异，0.07天；95%置信区间[CI] 0.45～0.60；I2，0%）。

在红霉素治疗的孕妇中，临床绒毛膜羊膜炎的中位患病率为25%（95% CI，12～32），阿奇霉素治疗孕妇则为14%（95% CI，9～24）。

阿奇霉素治疗孕妇的总临床绒毛膜羊膜炎发生率低于红霉素（综合OR，0.53；95% CI 0.39～0.71；I2，0%）。

因此，与红霉素相比，阿奇霉素治疗的早产胎膜早破孕妇临床绒毛膜性羊膜炎的发生率较低，但二者的潜伏期相似。

优先使用阿奇霉素的效果并不理想 仍需进一步研究

该荟萃分析表明，在早产胎膜早破中，与红霉素治疗孕妇相比，阿奇霉素治疗孕妇的潜伏期相似，但临床绒毛膜羊膜炎的发生率较低。两组大环内酯治疗组的新生儿败血症、呼吸窘迫综合征和围产期死亡的发生率相似。

红霉素是临床上第一个用作抗生素的大环内酯类药物，而新一代大环内酯类化合物阿奇霉素在多形核白细胞中高度集中。阿奇霉素在吞噬细胞中积累；因此，由于单核细胞定位增强，所以羊水阿奇霉素水平较高可能与羊水感染或炎症有关。因此，在这种情况下，胎儿接触阿奇霉素可能主要与母体单核细胞向羊水转移有关，而不是更传统的胎盘药物转移机制。尽管妊早期暴露于大环内酯类药物会增加胎儿心血管畸形的风险，但在妊娠中期或晚期暴露于大环内酯类药物之间的相关性尚未得到证实。

在该项荟萃分析中，大多数研究都注意到接受红霉素治疗的妇女和接受阿奇霉素治疗的妇女的潜伏期长度相似。但由于几项研究中的个体数量较少，不能排除II型错误。在该项荟萃分析中，红霉素和阿奇霉素的潜伏期差异小于0.1天。在两种抗生素方案之间，以80%的效度检测10%的劣效边际，每组需要＞10000名妇女。

该项对临床绒毛膜羊膜炎发生率进行的分析指出，使用阿奇霉素治疗的妇女减少了47%。虽然红霉素和阿奇霉素都属于大环内酯类抗生素，但阿奇霉素与较低的临床绒毛膜羊膜炎发生率有关的原因尚不清楚。与红霉素相比，这是否是因为阿奇霉素半衰期较长、组织浓度较高或对肠道病原体（如大肠杆菌）有更强的活性，目前尚不清楚。
尽管多日给药与1次单日给药相比，可能无法进一步降低临床绒毛膜羊膜炎的发生率，但阿奇霉素在早产胎膜早破临床应用中的治疗建议需要进一步的临床药代动力学研究来确定最佳剂量和治疗间隔。

早产胎膜早破在大多数情况下与胎儿发病率和死亡率有关。在该荟萃分析中，在诊断时接受红霉素治疗的妇女和接受阿奇霉素治疗的妇女之间，新生儿严重发病率相似。虽然所有研究对潜伏期和临床绒毛膜羊膜炎的主要结局的定义一致，但新生儿的继发性结局是根据病历记录来确定的。没有使用标准化的制度定义可能会导致错误的分类偏见。尽管两组之间的不良新生儿结局相似，但大多数调查的回顾性特征对于量化早产胎膜早破期待治疗期间优先使用阿奇霉素治疗的后果并不理想，结果最终无法得出明确的相关性。

总之，这项荟萃分析注意到，阿奇霉素治疗的早产胎膜早破患者与红霉素治疗的早产胎膜早破患者潜伏期相似，但其临床绒毛膜羊膜炎发生率较低。这些发现，随着阿奇霉素在该临床方案中的成本效果提高，可能建议使用阿奇霉素与红霉素。

制定指南时可以考虑修改大环内酯红霉素用于早产胎膜早破的现有建议，以允许使用大环内酯替代方案。然而，在目前正在进行的前瞻性、随机对照试验结果可用之前（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT03060473），当前指南建议将红霉素与β-内酰胺抗生素同时使用，除非红霉素不可用或患者不能耐受。

（选题审校：李欣亚 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：翟老师：在对抗菌药物疗效的研究中，需要关注耐药性，不同药物的耐药性存在或大或小的差别。随着药物的使用，耐药性逐渐增加，所以这类研究需要注意时效性。
应老师：阿奇霉素在宫颈中的浓度远高于血液，可能有20倍左右。这种特定部位的富集可突破一般敏感界限，对于临床应用很有意义。阿奇霉素目前对于鹦鹉热支原体肺炎效果很好，临床应用有益。阿奇霉素在妇产科指南中被明确推荐，临床应用也广泛。
杨老师：阿奇霉素目前在妇产科的应用和地位如何？）

参考资料：
Am J Obstet Gynecol. 2022 Jun;226(6):794-801.e1.
Erythromycin vs azithromycin for treatment of preterm prelabor rupture of membranes: a systematic review and meta-analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34973176/