妊娠期高血压病（HDP）不仅危害胎儿和自己当下的安危，还有更为深远的影响。已经证实，HDP的孩子中年和老年时很多疾病风险增加。

一个更坏的消息是，2022年10月，发表在《BMJ》的一项丹麦全国性基于人口的队列研究提示，HDP母亲的后代40岁之前健康也有受损，死亡风险升高。

HDP祸及后代 孩子中年和老年时都有体现

HDP是孕产妇和胎儿发病和死亡的主要原因之一，全球10%的妊娠受此影响。除了不良妊娠结局和出生结局外，产妇HDP还与后代生存后期多种疾病有关，如代谢综合征、免疫疾病、神经发育障碍以及精神疾病。Barker及其同事提出，孕期宫内环境不良会导致胎儿生长欠佳，这反过来会导致儿童日后易患各种疾病。具体而言，产妇HDP可能通过多种途径增加后代对疾病的易感性，如胎盘功能障碍、妊娠期缺氧缺血、炎症水平异常和表观遗传变异。

然而，关于产妇HDP与后代长期死亡风险的相关性，除了一项样本量有限的回顾性研究外，大规模前瞻性研究的证据仍然很少。这项样本量有限的回顾性研究显示， HDP母亲所生后代在中年时的总体和心血管死亡风险过高。关于特定类型HDP产妇对后代生存早期几十年特定原因死亡率的影响，也缺乏研究，而产妇HDP发病时间和严重程度对后代死亡率的影响，仍有待阐明。此外，患有糖尿病和教育水平低下女性可能HDP风险高，因此评估产妇糖尿病史或教育程度对HDP的影响，非常重要。

最新研究：产妇HDP 孩子40岁之前死亡风险也升高

发表在《BMJ》的该项研究，考察了产妇HDP与其后代从出生到成年早期的总死亡率和病因特异性死亡率的相关性。

参与者为于1978~2018年在丹麦出生的2437718名个体，随访时间从出生至死亡、移民或至2018年12月31日，以先发生者为准。

主要结局指标为全因死亡率。次要结局指标是后代从出生到成年早期（41岁）的13个特定死亡原因。Cox回归用于评估相关性，同时考虑了几个潜在的混杂因素。还研究了先兆子痫的发病时间和严重程度、产妇糖尿病史和产妇教育程度的影响。

102095名产妇患有HDP：67683名患有先兆子痫，679名患有子痫，33733名患有高血压。

随访41年（中位19.4年）中，781名（58.94/10万人年）先兆子痫产妇所生后代、17名（133.73/10万人年）子痫产妇所生后代、223名（44.38/10万人年）高血压产妇所生后代以及19119名（41.99/10万人年）无HDP产妇所生后代死亡。

暴露于和未暴露于产妇HDP的队列之间总死亡累积发生率差异为0.37%，产妇HDP的人群归因分数估计为1.09%（95%CI 0.77%～1.41%）。

产妇HDP与后代全因死亡风险增加26%相关（风险比1.26）。产妇先兆子痫、子痫和高血压相应的估计值分别为1.29、2.88和1.12。

还观察到多种特定原因死亡风险增加，如围产期疾病（2.04）、心血管疾病（1.52）、消化系统疾病（2.09）以及内分泌、营养和代谢疾病（1.56）导致的死亡。

早期发病和重度先兆子痫（6.06）或同时患有HDP和糖尿病史（1.57）或HDP和教育水平低（1.49）产妇的后代风险增加更为明显。

因此，产妇HDP，尤其是子痫和重度先兆子痫，后代从出生至成年早期总死亡和多种病因特异性死亡风险增加。

研究优势与局限性

该项研究有多个优势。首先，基于超过200万人的大规模人群，使得研究人员能够评估大多数类型HDP与后代全因以及13种特定原因死亡率的相关性。其次，这一来自丹麦的全国前瞻性注册队列纳入了丹麦几乎所有的活产个体，并在研究期间进行了完整的随访，这有助于最小化回忆偏倚和选择偏倚。第三，研究人员进行了同胞分析，以考虑遗传因素和一些未测量家庭因素的影响，如饮食或生活方式。第四，该研究对产妇HDP暴露和死亡原因诊断的有效性很高。

该项研究也有一些局限性。

首先，研究人员不能排除一些未测量的混杂因素的影响，如后代吸烟、饮酒、饮食质量差、肥胖和久坐不动等生活方式，这些因素应被视为随时间变化的协变量。然而，排除许多重要潜在混杂因素的同胞分析和亚组分析的结果为阳性且一致，为该项研究结果提供了一些支持。此外，这些未测量的混杂因素中，一些将同样存在于于母亲（如产妇收入、教育状态和BMI）之中。通过调整这些产妇因素，可以部分控制这些未测量混杂因素的影响。

其次，该项研究中没有纳入死胎或早期流产，这可能会导致选择偏倚。然而，HDP妊娠胎儿死亡风险高于血压正常妊娠，考虑死胎和早期流产时，将导致低估后代死亡率的风险比。

第三，丹麦有覆盖全民的高质量医疗服务体系，这可能会限制研究结果的普遍性。

第四，研究人员可能错过了一些轻度HDP患者，这些患者只在初级医疗系统中被识别，但没有在丹麦国家患者登记（Danish National Patient Register）中登记。然而，对该登记中1998年至2000年HDP诊断进行评估的有效性研究表明，总体HDP的有效性很高，尤其是先兆子痫。此外，排除暴露于孕前高血压的个体的分析结果与主要分析中的总体估计值相似。在任何情况下，轻度HDP被错误分类为无HDP，大多会导致效果估计偏向于无效。

总之，这项大型队列研究提供了强有力的证据表明，产妇HDP，尤其是重度先兆子痫、HELLP综合征和子痫，后代从出生到成年早期全因和某些特定原因死亡风险增加，包括心血管疾病、消化系统疾病、围产期疾病以及内分泌、营养和代谢疾病导致的死亡。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
BMJ. 2022 Oct 19;379:e072157.
Maternal hypertensive disorder of pregnancy and mortality in offspring from birth to young adulthood: national population based cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36261141/