几十年来，甲氨蝶呤（MTX）已被广泛用作治疗类风湿关节炎（RA）和银屑病（伴有或不伴有关节炎）的疾病修饰药物。2023年5月，英国学者发表在《J Hepatol》的一项研究表明，与长期MTX治疗相关的肝纤维化风险可能被高估。

背景和目的：长期使用MTX造成的严重肝纤维化风险约为5%，导致了密切监测策略的出现。然而，来自于回顾性研究的这些证据未能充分报告肝病的风险因素。该研究利用两种非侵入性标记物，在纵向队列研究中评估长期MTX治疗对肝纤维化风险的影响。

方法：2014~2021年，从6个英国地区前瞻性招募确诊为RA或银屑病的病程≥2年的成年患者。MTX组包括接受MTX治疗≥6个月的患者，而未暴露组包括从未接受MTX的患者。所有患者均进行全面肝脏分析，包括瞬时弹性成像（TE）和增强型肝纤维化（ELF）标记物测量。

结果：共纳入999名患者（平均年龄60.8±12岁，女性62.3%）。976名具有有效TE值的患者中，149人（15.3%）肝脏硬度≥7.9kPa。892名具有有效ELF值的患者中，262人（29.4%）ELF≥9.8。年龄和BMI与升高的肝脏硬度和ELF独立相关，而MTX累积剂量和持续时间与升高的肝脏硬度无关。糖尿病是与肝脏硬度≥7.9kPa最显著相关的风险因素（调整比值比，3.19；95% CI，1.95~5.20；P<0.001）。经常使用非甾体抗炎药与ELF≥9.8的相关性最强（1.76；1.20~2.56；P=0.003），提示RA中的关节炎程度可能影响ELF作为肝纤维化的非侵入性标记物。

结论：既往对MTX本身所致的肝纤维化风险可能被高估了，因此需要考虑修改目前MTX的监测指南。

影响和意义：由于潜在的肝纤维化风险，目前的指南建议对长期应用MTX治疗的患者进行密集（每月2~3次）监测策略。在RA或银屑病患者的大型队列中，使用两种经过验证的肝纤维化非侵入性标记物——肝脏弹性图和增强肝纤维化评分，评估的相关性表明，既往报道的风险可能被高估。临床关注点应集中于改善患者的代谢风险因素，如糖尿病和BMI，这些因素与肝硬度独立相关。需要考虑修改当前的MTX治疗监测指南。

（选题审校：李欣亚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hepatol. 2023 May;78(5):989-997.
Risk of liver fibrosis associated with long-term methotrexate therapy may be overestimated
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36702175/