多发性硬化症是否需要终身疾病改良治疗（DMT）？目前无定论。一些研究表明，患有稳定疾病的老年患者可以安全地停止DMT，但全面的循证数据很少，真实世界研究的结果不一。

2023年10月，意大利学者发表在《CNS Drugs》的真实世界研究的系统评价和荟萃分析，考察了能否停止多发性硬化症的DMT治疗。

确定多发性硬化症患者何时停止DMT意义重大

越来越有效的DMT的出现，无疑改变了多发性硬化症的自然历史。虽然到目前为止，按照最新的诊断标准，尽早开始DMT可以推迟残疾增加，并延缓向二次性进展过程的转变，但确定何时可以安全地停止DMT，尤其是在终身使用后病情稳定的老年患者中，仍是一个悬而未决的问题。

由于以下原因，这个问题变得更加有意义：1、晚发和极晚发多发性硬化症的发病率不断上升（即分别为≥50岁和≥60岁）；2、≥60岁的患者患病率越来越高，更容易出现合并症和免疫衰老现象；3、目前缺乏DMT对55岁以上患者的疗效和安全性的数据；4、DMT在一定年龄后具有不利的风险-获益比，如53岁后DMT疗效下降，45岁后不良事件风险增加；5、由于随机临床试验的持续时间有限（2～3年）及其扩展阶段的不可靠性，长期数据稀缺；6、随着时间的推移，患者对DMT，特别是自注射DMT的依从性下降。

系统评价和荟萃分析：选定的患者中 停止DMT或可行

发表在《CNS Drugs》的本研究，旨在评估多发性硬化症患者停止DMT后疾病再激活率和相关风险因素。

检索科学数据库（PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar），以确定截至2023年7月31日发表的报告中断治疗超过12个月后出现复发和/或残疾增加（感兴趣的结局）的患者人数的真实世界研究。磁共振活动和停止DMT后重新开始治疗也被认为是额外的结局。排除了那些中断治疗与意外或计划怀孕明确相关或在治疗转换之前的研究。进行了随机效应荟萃分析、亚组分析和荟萃回归模型，提供停药后复发和残疾事件的汇总估计，并确定其潜在的调节因素（预测因素）。

经过独立筛选，22篇文章符合入组标准，产生2942名患者的合并样本量，在停药后随访1～7年（11689患者-年）。复发和残疾事件的汇总率分别为6.7和5.8/100患者-年。然而，现有数据无法将孤立的残疾累积与复发相关恶化区分开来。纳入老年患者（β=-0.65，p=0.006）、DMT暴露时间较长的患者（β=-2.22，p=0.001）和疾病稳定期较长的患者（β=-2.74，p=0.002）的研究显示，复发事件的风险较低。

根据荟萃回归方程，在大约60岁时，以及DMT暴露10年或疾病稳定8年后，DMT停止后复发事件的风险变得可以忽略不计（设定为＜1%/年）。其他分析显示，磁共振成像活动和再启动事件的汇总率分别为16.7和17.5/100患者-年。

根据对真实世界数据进行的定量综合，在临床试验没有明确答案的情况下，停止DMT似乎是可行的，在选定的患者中具有高度确定性。虽然对复发事件的研究结果是有力的，但有必要在未来明确停止DMT是否与孤立的残疾增加相关。

需要更多研究和RCT 进一步增强循证证据

是否在多发性硬化症患者中停止DMT，仍是一个具有争议的问题。纳入随机临床试验的患者与来自真实世界的患者之间的差异促使神经学家收集观察性数据，就其性质而言，这些数据容易产生一些严重偏倚。这项研究旨在对现有的真实世界数据进行定量综合，以解决两个主要问题：有多少患者在DMT停止后出现疾病再激活？哪些因素与DMT停止后复发和/或残疾增加的风险相关？

关于第一个问题，研究者观察到每100患者-年发生6～7次复发事件和5～6次残疾事件。然而，由于这两种结局相互关联性很强，所以在大多数情况下，发生的是复发相关恶化（RAW）而非PIRA。

关于第二个问题，分析显示，在DMT暴露时间较长和/或疾病稳定性持续时间较长的老年患者中，停药后复发事件和残疾事件的发生率降低。根据模型，在60岁后，或DMT暴露10年后或疾病稳定8年后，疾病再激活的风险变得可以忽略不计。

亚组分析表明，在纳入≥45岁患者的研究中，复发事件的发生率降低，而基于停药后2～5年疾病稳定性的研究入组标准没有显著改变这一结局。然而，根据模型，在复发风险变得可以忽略之前，需要更长的疾病稳定性时间（至少8年）。

多发性硬化症患者的最佳治疗持续时间是一个迫切需要解决的问题，特别是考虑到目前可用DMT的风险-获益状况随年龄增长而变化。在等待随机临床试验的结果前，对超过11000患者-年的真实世界数据进行的荟萃分析表明，60岁或以上的患者、DMT暴露10年或以上的患者或停药前疾病稳定性至少8年的患者，临床疾病再激活的风险最小（＜1%/年）。在解释这些结果时，必须考虑到它们是由高度异质的停药者群体产生的。因此，需要更多研究和精心设计的RCT进一步增强循证证据。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
CNS Drugs. 2023 Oct;37(10):915-927.
Stopping Disease-Modifying Treatments in Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Studies
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37740822/